As lesões expansivas cerebrais em indivíduos com AIDS têm diversas causas: toxoplasmose, linfoma primário, tuberculose, criptococose e JC vírus (JCV), incluindo possibilidade de coinfecções. O diagnóstico etiológico é relevante para um tratamento correto, visando minimizar complicações. Os ensaios moleculares, apesar de alta especificidade e valor preditivo positivo, têm sensibilidade apenas moderada. A toxoplasmose é a principal causa de lesões focais em sistema nervoso central (SNC) em HIV. Quando há resposta parcial ao tratamento, o histopatológico da biópsia cerebral confirma a etiologia em cerca de 20% dos casos. A imuno-histoquímica (IH) pode ser um método complementar nestes casos. Sexo feminino, 54 anos, com síndrome consumptiva (11 kg), confusão mental e alteração do comportamento há 6 meses. Apresentou síncope, hemiparesia direita, afasia e crise convulsiva prévias à internação. Tomografia de crânio evidenciou lesão expansiva nodular córtico/subcortical em lobo parietal esquerdo, pequena lesão nodular na ínsula e outra no giro frontal inferior direito. À ressonância magnética (RM), a maior lesão era heterogênea, com áreas de restrição à difusão e realce periférico pelo contraste. Espectroscopia tinha pico de lipídeos, denotando necrose/liquefação central. A equipe da neurocirurgia aventou hipóteses de abscesso e/ou neoplasia de SNC e programou biópsia cerebral para diagnósticos diferenciais. Após avaliação da infectologia, documentado teste rápido para HIV+ e iniciado tratamento empírico para neurotoxoplasmose. PCR para Citomegalovírus, JCV, tuberculose, antígeno criptocócico e pesquisas para bactérias, fungos e micobacterias em líquor foram negativas. PCR para toxoplasmose no sangue e líquor não detectados. RM de controle demonstrou discreta melhora. O histopatológico da biópsia cerebral evidenciou extensa área necrótica, sem identificação de neoplasia, bactérias, fungos, BAAR ou protozoários. Culturas de líquor negativas e biópsia inconclusiva. Ao prosseguir investigação, IH foi positiva para antígenos de toxoplasma em múltiplos focos. Apesar de arsenal diverso para diagnóstico etiológico, a definição do agente causador de lesões expansivas em SNC ainda é desafiador. A complementação com estudo imuno-histoquímico pode auxiliar a confirmar a patologia mais provável e excluir outras, especialmente neoplasias. A disponibilidade de técnicas laboratoriais específicas contribui para a melhor condução do tratamento de doenças oportunistas em HIV/AIDS.