A Síndrome de Steven-Johnson é uma reação adversa a drogas rara e grave, sendo ainda mais rara quando acontece após uma exposição à vacina. Relatamos neste texto um caso de reação alérgica classificada como Síndrome de Steven- Johnson após exposição a primeira dose da vacina contra COVID-19 fabricada pela AstraZeneca/Fiocruz. Paciente Feminina de 40 anos, sem comorbidades prévias, apresentou nos primeiros três dias da primeira dose da vacina quadro clínico progressivo, inicialmente com edema em região auricular à esquerda, e máculas em membros superiores, prosseguindo com disseminação ao restante do corpo, evoluindo com eritema polimorfo, lesões bolhosas em regiões de membros superiores, edema na palma das mãos, plantas dos pés, e acometimento de mucosa oral com lesões aftoides, sangramentos espontâneos, e exsudação. Em relação à etiologia medicamentosa, quando questionada, a paciente referiu uso crônico apenas de venlanfaxina e informou que fez uso de dexametasona 4mg/dia, durante 2 meses, para quadro articular de arbovirose, suspendendo sem desmame, no final de junho/2021. Visando descartar atividade e influência de infecções virais, foram coletados exames sorológicos, com resultados negativos. Inicialmente, foi levantada hipótese diagnóstica de eritema polimorfo Major, mas histopatológico foi sugestivo de Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), caracterizada por reação de hipersensibilidade tardia com depósito do complemento e imunoglobulina (IgG) na junção dermo-epidérmica e em torno dos pequenos vasos da derme, progredindo para necrose da epiderme. Apesar de a patologia apresentar regressão espontânea, o tratamento no início do quadro, com suporte clínico adequado é essencial para o melhor prognóstico do paciente.