A Monkeypox (MPOX) é uma doença causada pelo vírus monkeypox (MPXV), endêmico desde 1970 na África Central e Ocidental, com poucos surtos relatados fora desse continente. Em maio de 2022 observou-se um aumento no número de casos da doença mundialmente, com maior prevalência em homens que fazem sexo com homens (HSH) e com transmissão através de contato direto, incluindo exposição sexual. Nesse contexto, evidenciou-se a associação da MPOX com infecções sexualmente transmissíveis, tal como a infecção pelo HIV. Relatamos o caso de um homem de 26 anos, HSH, com febre alta, mialgia e cefaleia iniciados em julho de 2022, evoluindo após 1 semana com erupção de pápulas umbilicadas dolorosas em nuca e punho, com progressão para membros superiores e região anal e surgimento de vesículas e pústulas disseminadas. O paciente foi atendido no Instituto de Infectologia Emílio Ribas, em São Paulo, cidade brasileira com maior número de casos confirmados da MPOX, tendo procurado atenção médica devido à dor perianal intensa, com lesões pleomórficas. Diagnosticado com MPOX por técnica de reação em cadeia da polimerase das lesões. Apresentava infecção prévia pelo HIV-1, em uso irregular de terapia antirretroviral (TARV), com contagem de LT-CD4+ de 4 células/µL e carga viral de HIV-1 de 1.428.516 cópias/mL. Após um mês apresentou piora das lesões, complicadas com proctite, celulite perianal, necrose de área glútea e edema peniano com obstrução uretral. Observou-se evolução desfavorável, com surgimento de novas lesões diariamente durante toda a internação. Reintroduzida TARV e iniciada terapia com Tecovirimat na dose de 600 mg de 12/12h, com realização de 2 ciclos de 14 dias do antiviral sem estabilização ou remissão do quadro, mantendo resposta isomórfica em locais de manipulação, simulando um fenômeno de Koebner. Posteriormente, apresentou piora do padrão respiratório, sendo submetido a broncoscopia, na qual se observaram lesões mucosas brônquicas secundárias ao MPXV de acordo com achados histopatológicos. Paciente evoluiu ao longo da internação com múltiplas disfunções orgânicas e síndrome de reconstituição imune, com desfecho de óbito em 3 meses. O caso apresentado retrata coinfecção HIV-1 e MPXV em paciente gravemente imunossuprimido, resultando em evolução desfavorável e refratariedade à terapia antirretroviral e antiviral. Chama-se atenção, portanto, para a importância da interação de ambas as infecções no prognóstico clínico.