Doenças pulmonares causadas por micobactérias não tuberculosas (MNT) ocorrem em pacientes com lesão estrutural prévia. As principais espécies implicadas são membros do complexo Mycobacterium avium (MAC). O tratamento medicamentoso é longo, frequentemente associado a efeitos adversos, além da ocorrência de resistência antimicrobiana. Esta série de casos visa demonstrar os desafios do tratamento de M. intracelullare. Caso 1: Homem, 59 anos, com sintomas respiratórios crônicos, apresentando culturas com identificação de M. intracelullare resistente a rifampicina, etambutol e ciprofloxacino; sensível a claritromicina, rifabutina e perfil intermediário à amicacina. Submetido à lobectomia superior esquerda devido a extensa cavitação, porém, ainda com culturas de escarro positivas. Em uso atual de rifabutina, claritromicina e etambutol. Caso 2: Mulher, 31 anos, portadora de esclerose sistêmica e tratamento prévio de infecção por M. intracelullare resistente a rifampicina, ciprofloxacino e amicacina; perfil intermediário a etambutol e sensível a rifabutina e claritromicina. Apresentou recidiva precoce da doença. Atualmente usando clofazimina, rifampicina e etambutol devido a efeito adverso aos macrolídeos. Caso 3: Homem, 62 anos, sintomas respiratórios crônicos e cultura de escarro com M. intracelullare sensível a rifabutina, amicacina e claritromicina e resistente a rifampicina, etambutol e ciprofloxacino. Fez uso de diversos tratamentos, alterados devido à intolerância, mantendo culturas positivas e piora clínica. As MNT possuem resistência antimicrobiana natural, relacionada principalmente à constituição da parede celular rica em lipídios e biotransformação de algumas drogas. Em relação à resistência induzível, alteração nos sítios de ligação confere resistência principalmente à rifampicina, estreptomicina e aminoglicosídeos e as bombas de efluxo relacionam-se à resistência à tetraciclina e aminoglicosídeos. No MAC as mutações genômicas adquiridas representam a principal via de resistência a macrolídeos e seu surgimento reduz a chance de cura. Monoterapia prévia com macrolídeos ou com aminoglicosídeos são fatores de risco para o desenvolvimento de resistência a estas classes. Desta forma, é necessário considerar os resultados de testes de sensibilidade aos antimicrobianos, principalmente aos aminoglicosídeos e macrolídeos, e evitar terapias subótimas.