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Vol. 28. Issue S3.
IX Congresso de Infectologia do Estado do Rio de Janeiro
(November 2024)
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IX Congresso de Infectologia do Estado do Rio de Janeiro
(November 2024)
TUBERCULOSE E OUTRAS MICOBACTERIOSES
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MODELAGEM IN SILICO DAS PROTEÍNAS RV0678 E MMPL5 PARA ANÁLISE DOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA À BEDAQUILINA EM MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
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Danna Karen Corrêa dos Santosa, Davi Josué Marcona, Abhinav Sharmab, Alex Brito Souzaa, Ana Judith Pires Garciaa, Emilyn Costa Conceição Sharmab, Karla Valéria Batista Limaa
a Instituto Evandro Chagas - Pará (IEC-PA), Ananindeua, PA, Brasil
b Stellenbosch University, Stellenbosch, África do Sul
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Vol. 28. Issue S3

IX Congresso de Infectologia do Estado do Rio de Janeiro

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Introdução/objetivo

O surgimento de estirpes na tuberculose multirresistente e extensivamente resistente agravou os desafios terapêuticos e a resistência à drogas recém introduzidas, como a bedaquilina (BDQ). Assim, a análise estrutural in silico oferece uma abordagem promissora para identificar mutações que conferem resistência à BDQ. O presente estudo buscou analisar o impacto de polimorfismos na estrutura terciária das proteínas dos genes Rv0678 e mmpL5 em Mycobacterium tuberculosis (MTB) associadas à resistência à BDQ.

Métodos

Foram utilizados dados de sequenciamento do Consórcio CRyPTIC para 3 cepas de MTB resistentes à BDQ. As leituras foram processadas com Trimmomatic, FastQC e MultiQC. O alinhamento e a chamada de polimorfismos de nucleotídeo único utilizaram BWA/SAMtools e MAGMA. As sequências foram traduzidas com EMBOSS Transeq. A modelagem e dinâmica molecular das variantes foram realizadas com SWISS-MODEL e subworkflow AlphaFold2 por meio do servidor web TBvar3D.

Resultados

As proteínas analisadas obtiveram score global QMEANDisCo > 0.8 e estatísticas de Ramachandran > 90%, indicando confiança muito alta na predição. Em uma cepa, foi detectada variante de resistência em Rv0678 que apresentou a substituição de Ser por Arg na posição 63 e score PROVEAN (sP) de -4.98, o que está relacionado à mutação com perda de função em Rv0678, incidindo no aumento da concentração inibitória mínima da BDQ. Nas outras duas cepas, as mutações ocorreram em mmpL5, um componente de bomba de efluxo relacionada à exportação de sideróforos pela bactéria, sendo que em uma delas, foram encontradas duas variantes, com a substituição de Gly por Ser na posição 246 com sP de 1.33 e predição não associada à resistência, porém, a substituição de Asp por Asn na posição 767 revelou mutação de efeito deletério, com sP de -4.90. Já na outra cepa, houve substituição Ala por Thr na posição 359 com sP neutro de 1.14, e novamente, Asp por Asn na posição 767 com sP de -4.90.

Conclusão

A análise in silico identifica mutações críticas como as com sP ≤-2.282 associadas à resistência à BDQ em MTB. As variantes de substituição detectadas nas cepas analisadas demonstraram impacto relevante na função proteica e resistência à droga. Tais achados destacam o valor das ferramentas de modelagem molecular com alta confiabilidade para prever e compreender mecanismos de resistência, o que em última análise fornecerá uma base sólida para novos alvos e estratégias terapêuticas.

Palavras-chave

Tuberculose, Modelagem Computacional, Resistência a Drogas.

Conflitos de interesse

Não houve conflitos de interesse.

Ética e financiamentos: Financiamentos

IEC/SVSA/MS, CNPq e CAPES. Bolsa PIBIC/IEC, chamada 01/2023; Bolsa CAPES, chamada PPGBPA 120/2022; Bolsa DTI-C/CNPq, chamada 29/2023; Bolsa DTI-A/CNPq, chamada 29/2023; Bolsa Pq/CNPq, chamada 09/2022.

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