O tratamento da criptococose baseia-se na administração inicial de anfotericina B com flucitosina, seguida de fase de consolidação e manutenção com fluconazol. Uma alternativa é o uso do fluconazol em monoterapia ou terapia combinada com outros antifúngicos. Desse modo, o fluconazol é o antifúngico mais utilizado no tratamento da criptococose. O tratamento de manutenção com fluconazol poderia favorecer o risco por surgimento de cepas resistentes, cuja prevalência é de 20% no mundo. O objetivo desse trabalho é descrever um caso clínico de criptococose disseminada por Cryptococcus gatti com falha terapêutica inicial por provável resistência ao fluconazol. Homem, 27 anos, com antecedente pessoal de Síndrome de Alport, transplantado renal há 3 anos, com quadro agudo de cefaleia e febre e tomografia computadorizada (TC) de crânio, com aparente diminuição de sulcos e do 3º ventrículo à direita. Punção liquórica, com 40 células, com predomínio linfomononuclear, pesquisa de Cryptococcus spp. em tinta da China positiva e antígeno 1/1024. TC de tórax com múltiplos nódulos e massas pulmonares bilaterais de até 3,2 cm e biópsia pulmonar mostrando processo inflamatório crônico com estruturas compatíveis com Cryptococcus sp. Prescritos Anfotericina B Lipossomal e 5-Flucitosina, mas com manutenção de positividade em cultura de líquor para Cryptococcus gatti, mesmo após 45 dias de tratamento. Antifungigrama com MIC de 16 g/mL para Fluconazol, optada pela troca por Voriconazol, com posterior negativação de cultura liquórica. Paciente manteve quadro pulmonar, não responsivo à terapia convencional, evoluindo com pneumotórax espontâneo e fístula brônquica de alto débito, evoluindo com complicações clínicas e óbito após quatro meses de tratamento. A resistência à fluconazol na criptococose foi documentada pela primeira vez em 1993 com aumento progressivo de prevalência de resistência ao fluconazol. Há evidência para uma relação entre MIC < 16 g/mL e uma melhor resposta ao fluconazol em comparação a MIC ≥ 16. Embora não haja consenso sobre o ponto de corte dos testes de sensibilidade ao fluconazol, pacientes que não apresentam evolução favorável e MICs elevados, deve-se considerar a substituição do antifúngico. No caso em questão, o paciente apresentou cura microbiológica da neurocriptococose após a troca para o voriconazol, mas houve manutenção do quadro pulmonar pela dificuldade de abordagem cirúrgica, pelo risco de formação de novas fístulas e morbidade do procedimento.