Doença de Whipple é uma entidade infecciosa rara, causada pela bactéria Tropheryma whipplei, um bacilo gram positivo. A infecção pode ser assintomática ou cursar com quadro clínico multissistêmico, incluindo febre, poliartralgia, diarreia, emagrecimento e, em raros casos, endocardite ou alterações neurológicas. JP, masculino, 61 anos, com antecedente de artrite psoriática em uso de glicocorticoide e secuquinumabe. Procura atendimento devido perda ponderal não intencional, inapetência, disfagia, febre intermitente e monilíase esofágica com sorologias negativas. A admissão encontrava-se com caquexia, hipoalbuminemia, anemia, leucocitose e linfopenia. Não apresentava sintomas neurológicos ou sintomas articulares. Em investigação, realizada endoscopia digestiva alta que evidenciou duodenite crônica e linfangiectasia, sendo aventada hipótese de Doença de Whipple, confirmada posteriormente com coloração de PAS fortemente positiva. Realizada ainda tomografia de abdome, evidenciando hipodensidade sugestiva de infarto esplênico. Solicitado então ecocardiograma que demonstrou valva aórtica com imagem ecogênica aderida ao folheto coronariano direito medindo 7 × 4 mm, sugestiva de vegetação. Hemoculturas resultaram negativas. Instituído tratamento com Ceftriaxona, entretanto paciente veio a óbito por complicações associadas à internação prolongada, possivelmente associadas à síndrome de reconstituição imune. A endocardite associada à Tropheryma whipplei tem raros relatos na literatura, com provável subdiagnóstico em casos de endocardite de culturas negativas. A evolução com síndrome de reconstituição imune é mais prevalente nos pacientes que receberam tratamento para doença reumática presumida previamente ao diagnóstico de Doença de Whipple, cuja terapia foi descontinuada durante o tratamento, como no caso descrito. Por se tratar de uma doença rara de apresentação clínica variada, a baixa suspeição e o diagnóstico tardio podem contribuir para desfechos negativos.