O Epstein-Barr Vírus (EBV) é um herpesvírus humano que participa da etiologia de muitas doenças autoimunes e cânceres. A apresentação de infecção no sistema nervoso central pode variar de formas assintomáticas a fatais. As encefalites virais são um desafio na prática médica, sendo por muitas vezes subdiagnosticadas. Dificilmente vê-se EBV causando esse tipo de doença em adultos com HIV. Portanto, são de grande importância relatos de casos dessa enfermidade para fornecer maior embasamento literário para auxílio no reconhecimento e tratamento de pacientes acometidos. Paciente de 54 anos, homossexual masculino, PVHIV/SIDA com história de má adesão ao tratamento, porém, com boa adesão recente. Em uso de terapia antirretroviral guiada por genotipagem, com carga viral não detectada e contagem de CD4+ de 269 células/microL em 2020. Deu entrada no Hospital Universitário de Santa Maria em novembro de 2021 devido à confusão mental, lapsos de memória e alteração na marcha, com declínio progressivo há 2 meses, culminando com fala desconexa e ebriosa, disfagia e quedas. Apresentava-se sonolento, desorientado, com marcha atáxica, reflexos profundos hiper-reativos, reflexo cutâneo plantar em flexão bilateral e parestesia em membros inferiores. Como marco do início dos sintomas foi mencionado um quadro gripal apresentado pelo paciente 4 meses antes. Realizaram-se tomografias de crânio e tórax e exames laboratoriais sem alterações. Também foi feita coleta de líquido cerebrospinal com discreto aumento de proteínas e de celularidade com predomínio de linfócitos, sem outras alterações. Diante do exposto, estabeleceu-se o diagnóstico sindrômico de encefalite e foi iniciado tratamento para os germes mais prováveis (Herpesvírus e Listeria monocytogenes) com aciclovir e ampicilina. Realizada ressonância nuclear magnética de crânio com achados característicos de encefalite viral, sugestivos de infecção por EBV. Coletou-se sorologia para EBV com resultado reagente para anticorpos IgG e IgM. Optado por manter tratamento com aciclovir por 21 dias. O paciente permaneceu em reabilitação clínica por sequelas motoras graves, foi transferido para uma instituição de cuidados continuados e, após 2 meses, evoluiu para óbito por causas desconhecidas. Esse relato é o primeiro no Brasil a evidenciar encefalite por EBV através de soroconversão de IgM durante internação hospitalar e fase sintomática da doença em um paciente adulto vivendo com HIV.